制藥企業潔凈室的清潔與消毒

閱讀目錄：

1 清潔衛生

2 消毒與滅菌

3 討論

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前言

《藥品生產質量管理規范》要求藥品生產企業必須符合衛生要求。制藥生產衛生是指生產過程中所采取的各種防止微生物污染的措施，生產衛生工作貫穿著藥品生產的全過程，其中潔凈室的衛生工作是重要環節，通常包括清潔、消毒、滅菌三個方面。
 清潔衛生

1.1 污染物的來源

清潔的目的就是要消除活性成分的交叉污染，消除異物（不潔性微粒），降低或消除微生物及熱源對藥品的污染。制藥企業所必須防范的污染物主要是“粒子"與“微生物"。污染的來源是多方面的，主要有以下幾種：

（1）空氣帶人。指空氣過濾系統未能除掉的塵粒；
（2）人員帶人。據統計，潔凈室內塵埃污染的80％來自操作人員；
（3）物料等。指物料本身及其活性降解產物，常可引起藥理活性或毒副作用；
（4）設備、廠房散發的粒子等。

1.2 清潔方法

1.2.1 廠房清潔

廠房清潔范圍包括潔凈室的天花板、墻壁、地面及室內的管線等。常用的方法有：

（1）濕拖。即用濕拖把拖地；
（2）擦洗法。即用擦洗機，利用其摩擦力進行擦洗；
（3）高壓沖洗。此方法可減少用水量，且效果好于普通沖洗法；
（4）先用真空抽塵后濕拖。此法適用于粉末物料的區域，前提是其排氣要裝上過濾器。

1.2.2 設備清潔

設備清潔方法分為三種類型：手工的、半自動的及全自動的。

手工清洗又稱拆機洗，如灌裝機頭、軟管等拆洗，目前國內大部分生產設備都采用這種方法進行清洗。
半自動清洗是指超聲波清洗。

大型固定設備（系統）需采用在線清洗（Cleaning in piacej，即CIP）。CIP指在一個規定時間內，將一定溫度的清潔液和淋洗液以控制的流速通過待清洗的系統進行循環，達到清潔的目的。CIP系統可達到均勻一致的清潔效果，并可再現。

1.3 清洗介質和清潔劑的選擇

1.3.1 清洗介質的選擇

常用的清洗介質有水和有機溶媒。水作為清洗介質的優點是無毒、無殘留，且價格低廉，成為我們zui常用的清洗介質。用于無菌潔凈室及設備的zui初清洗介質至少是純化水，zui終沖洗應使用注射用水。當生產設備上的殘留物可溶于有機溶媒時，可選擇丙酮、庚烷等有機溶媒清洗。

1.3.2 清潔劑的選擇

清潔劑的選擇取決于待清洗設備表面污染的性質。一般來說，由于碳酸氫鈉可作為注射劑的原料，氫氧化鈉則常用來調節注射劑的PH值，它們兼具有去污能力強及易被沖洗掉的特點，因而成為在線清洗的清潔劑。螯合劑與金屬離子形成絡合物，可增加離子的溶解度。助懸劑使殘余物懸浮在沖洗液中，易被沖洗而不會沉積在設備的其他部位。這些清潔劑都可根據污染物的性質進行選擇。

2 消毒與滅菌

2.1 潔凈室常用的滅菌和消毒方法

消毒就是殺死大多數病原微生物或者使之減少到一定程度的處理方式。在這個過程中有一部分細菌或病毒由于對熱力或者藥力的抗性而不被破壞，因此消毒只具有相對意義。滅菌是指殺死或去除物質中的全部微生物，具有意義。我們平常所說的滅菌準確地說應該稱為“殺菌"。

消毒與滅菌從機理上看分為四種方法：干熱法，濕熱法，藥物法，電磁福射法。由這四種基本方法衍生出適用范圍、使用效果相同的多種消毒和滅菌方法。

常用的消毒方法有：紫外線照射消毒，消毒劑消毒，氣體消毒（詳見表1）。
常見的滅菌方法有：高溫干燥滅菌，高壓蒸汽滅菌，氣體滅菌，放射線滅菌等（詳見表2）。

表1 幾種常見的消毒方法

表2 幾種常見的滅菌方法

（1） 紫外線照射消毒是電磁輻射法的一種。紫外線的滅菌只限于被照射物的表面及空氣消毒。紫外線照射對不同細菌的殺菌率是不同的，因此，只有在一定的溫度下照射0.5小時以上才能有效。一般來說影響紫外線照射效果的因素有：

① 環境溫度。環境溫度在20℃、相對濕度為40%～60%的條件下，紫外燈的滅菌效果。
② 照射角度與距離。每盞紫外燈一般對空氣的有效照射體積為6～15m3 。紫外線照射角度愈大，其輻射強度愈小；距離愈大，強度愈小。
③ 燈的壽命。紫外燈的殺菌能力隨使用時間的增加而減退，國產紫外燈的平均壽命一般為2000小時左右。為了達到對循環空氣消毒的目的，提高消毒效果，可采用氣相循環消毒。

（2） 消毒劑消毒是藥物法的一種。常用的消毒劑有新潔爾滅、戊二烷、75%異丙醇、75%乙醇等。一般來說，消毒劑僅對細菌繁殖體有效，并不能殺死芽孢。但據報道，利用消毒劑的協同殺菌作用，有較好的殺芽孢效果。消毒劑的消毒效果依賴于微生物的種類、數目、物體表面光滑與否以及消毒劑的性質。在應用消毒劑消毒潔凈室時需注意：

① 為了避免細菌對某一種消毒劑產生耐藥性，消毒劑使用一段時間后應進行更換；
② 無菌用的消毒劑必須在層流工作臺上用0.322μm過濾膜過濾后方能使用。

（3） 氣體消毒，即采用消毒液在一定條件下讓其蒸發產生氣體來熏蒸。消毒液有甲醛、環氧乙烷、過氧乙酸、石碳酸等。其中：

① 甲醛消毒是當前潔凈室常用的一種消毒方式。當相對濕度在65%以上、溫度在24～40℃時，消毒效果達到。甲醛消毒操作可按照GMP要求，用量按照消毒房間的體積（10g/m3）稱取。由于使用甲醛熏蒸會出現多聚甲醛的白色粉末，易附在廠房、設備、管道表面，且堵塞過濾器，而且甲醛熏蒸對風管有一定的腐蝕，目前臭氧消毒已被越來越廣泛地應用于潔凈室的消毒。

② 臭氧消毒是近年來發展起來的一種消毒方式。臭氧消毒具有、廣譜的特點，不僅可以殺死細菌、肝炎病毒、真菌等。對霉菌的殺毒效果也很好。由于不存在任何有毒殘留物，因此被稱為無污染消毒劑。臭氧需要安裝臭氧發生器，可采用內循環局部滅菌，也可利用HVAC系統通風管，送回風進行消毒。臭氧消毒簡便快捷。每日作空氣滅菌只需開機1～1.5小時，替代化學消毒劑熏蒸大消毒也只需2～2.5小時。由于其安全方便和消毒效果好的特點，臭氧消毒越來越被制藥企業所廣泛采用。

3 討論

不同生產區域有不同的微生物和粒子的允許限度，因而在清潔和消毒方面也要有所區別。包含清潔頻率和程度等內容的書面清潔消毒規程，是潔凈室衛生工作所必須的。同時，對清潔消毒的結果要進行驗證。綜上所述，在制藥生產全過程中，必須嚴格按照GMP要求實施必要的清潔消毒措施，以保證藥品的zui終質量。

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潔凈地漏如下圖：

衛生級球閥如下圖：

衛生級隔膜閥如下圖：